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诺华达拉非尼联合曲美替尼递交第2个适应症上市申请 或是黑色素瘤

    来源: 作者: 发布时间:2019-07-15 Tag:

7月11日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)承办了诺华达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)第2个适应症的上市申请,受理号为JXHS1900090/JXHS1900091和JXHS1900092/JXHS1900093。具体适应症未知,不过业内人士猜测很有可能是恒峰娱乐官网黑色素瘤的适应症。


诺华达拉非尼联合曲美替尼递交第2个适应症上市申请 或是黑色素瘤

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达拉非尼、曲美替尼单药在中国递交的上市申请于2019年1月7日获受理,受理号为JXHS1800081/JXHS1800082和JXHS1800083/JXHS1800084,并于2月份被CDE纳入优先审评名单。


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虽然申报的具体适应症未知,但是业内人士猜测达拉非尼、曲美替尼首先申报的很有可能是黑色素瘤的适应症,计划以在中国发病率较低的黑色素瘤作为突破口,再布局非小细胞肺癌适应症抢占市场。


达拉非尼和曲美替尼原均由葛兰素史克(GSK)研发,2014-2015年,诺华和GSK进行了业务大互换,诺华以145亿美元收购了GSK的抗肿瘤产品,上述两种药物随之被收之囊中;同时诺华也将除流感疫苗之外的疫苗业务,以71亿美元加专利使用费的价格转让给了GSK。


达拉非尼是一款BRAF抑制剂药物,2013年5月获得美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤和不能进行手术治疗的黑色素瘤患者,成为继维罗非尼、易普利单抗后第三款获得批准治疗转移性黑色素瘤的药物。


曲美替尼是一款KRAS/MEK抑制剂,也在2013年5月获得美国FDA批准单药用于携带BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。它也是FDA批准的首个激酶别构抑制剂。


达拉非尼和曲美替尼靶向作用的对象分别是BRAF和MEK1/2,它们是RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中两种不同的激酶。而此通路在多种癌症的发生发展过程中发挥重要作用,包括非小细胞肺癌和黑色素瘤。


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2011年,FDA批准了首个BRAF抑制剂威罗菲尼,标志着黑色素瘤的治疗效果取得了突破性进展。但是,单独使用BRAF或MEK抑制剂的患者中,约50%的患者在治疗后的6-7个月内会产生耐药。进一步研究发现,在BRAF V600E突变的肿瘤细胞中,BRAF V600E与MEK抑制剂联合使用可增加肿瘤细胞凋亡水平。


一系列试验显示,与达拉非尼或曲美替尼单独用药相比,达拉非尼联合曲美替尼抗肿瘤活性更强。比如,一项III期COMBI-AD研究(NCT01682083; EudraCT号, 2012-001266-15)的结果显示,使用达拉非尼和曲美替尼的辅助治疗携带BRAF突变的3期黑色素瘤患者,联合靶向术后辅助疗法与使用安慰剂的患者相比,可使患者复发或死亡风险降低53%。中位随访2.8年后,达拉非尼和曲美替尼三年无复发生存率为58%,而安慰剂组为39%(HR 0.47; 95%CI,0.39-0.58 ; P<0.001)。


基于以上研究数据,2018年4月,FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。


除了上述适应症,截止目前,达拉非尼联合曲美替尼已获批多个适应症:2014年1月,首次获FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者;一年后,也获欧盟批准治疗有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者;2017年6月,获FDA批准治疗BRAF V600突变呈阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者;2018年5月,获FDA批准治疗无法手术切除或扩散至身体其他部位(转移性)且有BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌(ATC)患者。


关于达拉非尼


达拉非尼是一种治疗皮肤癌黑色素肿瘤的药。2018年8月,日本神户大学、大阪大学、东京大学联合研究小组日前表示,在“达拉非尼”中发现了能抑制神经细胞坏死的药物成分,或将成为帕金森病的治疗药。


关于曲美替尼


2013年5月29日美国FDA批准由葛兰素史克(GlaxoSmithKline, GSK)公司开发的曲美替尼(trametinib)在美国上市,商品名为Mekinist。该药为口服片剂,可用于治疗伴有BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因)V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤,但该药不建议用于己接受过BRAF抑制剂治疗的患者。